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【防疫科普】有抗体就可以除病毒?一文读懂抗体的利与弊

本期专家:

黄波(中国医学迷信院基本医学研究所副所长、免疫学系常务副主任,中国医学迷信院北京协和医学院协和学者特聘传授、博士生导师,中国免疫学会副理事长)

截至今朝,新型冠状病毒感染已招致6万多人出现感染性肺炎,上千的病人损掉生命。不管是当部分分、科研团队照样浅显平易近众,大年夜家都在期盼抗体药物的出现,而从SARS时代直接搜集康复患者的血清治疗重症患者的实际,直接折射出抗体关于治疗此类感染疾病的重要性。

固然,抗体是机体对抗病毒感染最重要的兵器之一,针对病毒的中和性抗体(英文称号neutralizing antibody)一旦产生,不只量大年夜并且耐久,从而高度有效地阻断病毒进入细胞内,而病毒不克不及进入细胞,就不克不及滋长、扩增,细胞外的病毒就会逐步自成分化,抗体奇异的地方也就在于此。

假设将灭活的病毒颗粒直接打针体内,激起机体产生针对病毒的抗体,这就是传统的疫苗,产生预防接种的后果,以后新冠病毒的疫苗研发,也是遵守这一基来源基本理。

但是,只需机体产生出抗体,就可以控制住病毒,这类想法主意能够仅仅是一种错觉,真实情况远非如此,有些抗体乃至可以促进新冠肺炎生长。那么,这是耸人听闻,照样具有迷信事理?一个现实是,很多新冠肺炎重症患者体内先前抗体已产生,为甚么这些抗体不克不及控制住病毒?这是由于抗体的复杂性所招致。

雷同病毒与多种抗体生成

机体有20种氨基酸,化学共价键将一个一个的氨基酸连接在一路,构生长链,这就是平日所说的蛋白质。抗体是一种蛋白质分子,出现树杈样Y字型构造,树杈部分辨认、结合抗原(平日是异己的蛋白质)。天然界存在各类各样的异己蛋白质,抗体要辨认它们,其树杈部分也照应是各类各样的(生物学上称树杈部分为抗体的可变区),乃至构成各类各样的抗体,但这些不合的抗体的树干部分根本是雷同的(生物学上称之为抗体的恒定区)。

新型冠状病毒的核酸物质RNA位于核心,被核衣壳蛋白包裹,再外面是一层包膜,包膜上有spike蛋白(缩小年夜后外形类似钉子)、envelope蛋白即包膜蛋白、membrane蛋白即膜蛋白。除这些保持病毒构造的蛋白质外,病毒的核酸遗传物质还可以指导不参与病毒构造的其它病毒蛋白的生成(这些病毒蛋白质存在于被感染的细胞中,不存在于病毒颗粒中)。一切这些病毒蛋白质都是异己的蛋白质,关于任何一种异己的蛋白质,机体都有能够产生专门针对它的抗体。是以,新型冠状病毒感染人群,个别体内可以产生多种不合的针对病毒的抗体。

大年夜部分抗体缺乏抗病毒效应

既然机体产生了针对病毒的多种抗体,那么每种抗体能否都发挥抗病毒的保护感化?答案能否定的。

抗体要发挥抗病毒的感化,条件早提是抗体要辨认并结合病毒颗粒。然则,非构造的病毒蛋白不存在于病毒颗粒中(存在于被感染的细胞内),是以,针对这一大年夜类病毒蛋白质的抗体,实际上是没有抗病毒感化的。

那么,抗体针对存在病毒颗粒中的蛋白质(所谓针对,浅显讲就是一个萝卜一个坑,这类抗体特异性地结合这类蛋白质),能否就有抗病毒感化?答案是,只要针对病毒外面蛋白质的抗体才能够产生抗病毒的后果。

新型冠状病毒外面是一层包膜,针对包膜外面的病毒蛋白质,抗体没法接触到,是以,这部分抗体也不具有抗病毒的效应。

总之,病毒颗粒感染机体后,体内可产生针对病毒蛋白质的多种不合的抗体,但大年夜多半抗体其实没有抗病毒的感化,只要辨认病毒颗粒外面蛋白质的抗体,才能够有抗病毒感化。

有效抗体抗病毒的感化方法

辨认病毒颗粒外面蛋白质的抗体,可以或许产生抗病毒感化,那么这些抗体发挥感化的门路又是若何?

冠状病毒颗粒致病是经过过程病毒颗粒外面spike蛋白(钉子蛋白)与肺部上皮细胞外面的一种称为血管重要素转化酶2(angiotensin-converting enzyme 2,ACE2)的蛋白质结合,ACE2随后产生外形构造的变更,招致病毒进入细胞内,并应用细胞本身的氨基酸分子、核苷酸分子和脂类分子,经过过程化学反响分解新的病毒颗粒,这些新的病毒颗粒释放到细胞外,应用异样的方法,感染四周正常的细胞。针对spike蛋白的抗体,结合病毒颗粒外面的spike蛋白,阻断spike蛋白与ACE2的结合,这也就阻断了病毒进入细胞。这类针对spike蛋白的抗体,就是所谓的中和性抗体。中和性抗体经过过程阻拦病毒入侵细胞,而发挥保护感化,是抗体发挥抗病毒效应的重要力量。冠状病毒外面还有包膜蛋白和膜蛋白,然则这两种蛋白质能够其实不介导病毒进入细胞,是以,抗体与包膜蛋白或许膜蛋白结合,能够不影响病毒进入细胞,然则假设这类结合影响到spike蛋白的构象(三维空间构造),使得spike蛋白与ACE2不克不及很好结合,则可以妨碍病毒进入细胞(这类情况的能够性偏低)。针对包膜蛋白或许膜蛋白的抗体,其与病毒外面的照应蛋白结合后,即使不影响spike蛋白介导病毒进入肺上皮细胞,然则却可以介导机体免疫细胞对病毒颗粒的吞噬。这是由于吞噬细胞外面有特定的蛋白质(称为Fc受体),可以或许辨认抗体的树干部分,即恒定区。如许抗体,经过过程其可变区与病毒结合,经过过程其恒定区与吞噬细胞结合,从而大年夜大年夜促进了吞噬细胞对病毒颗粒的吞噬,而被吞噬的病毒在吞噬细胞内被分化清除。

综上,抗体发挥感化的门路分为两类:中和性外面抗体与病毒结合阻拦病毒进入细胞(御敌于国门外);非中和性外面抗体与病毒结合,介导免疫细胞吞噬、清除病毒(杀敌于国门内)。

抗体抗病毒倒霉的方面

非中和性外面抗体与病毒结合,介导免疫细胞吞噬,这类免疫细胞重要就是巨噬细胞(人体内专职的吞噬细胞)。巨噬细胞将病毒吞入后,病毒颗粒被包裹在一种称为内吞体的囊泡外面,随后内吞体分开细胞外面向细胞中间移动,在此过程当中与一种称为溶酶体的囊泡融合,而溶酶体内含有各类各样的水解酶,可以或许水解病毒,从而祛除病毒。

但在免疫体系退化出如许一种抗病毒的机制的同时,病毒也在退化,在应用一切手段逃过吞噬杀伤。个中一种机制是,在内吞体与溶酶体融合之前,病毒就逃离内吞体。若何逃离呢?内吞体包裹病毒后,内吞体囊腔内液体逐步酸化(pH值降低),病毒可以借助酸化而脱去最外层的包膜,裸显现病毒核酸,并顺势将病毒核酸从内吞体中转运至细胞浆中,在细胞浆中病毒核酸可以停止复制,构成新的病毒颗粒并被释放至细胞外。如许,病毒借助外面抗体,将免疫细胞改变成病毒的中心体,以逃逸免疫杀伤。

病毒在巨噬细胞的胞内扩增能够还不是最蹩脚的任务,更坏的是,病毒有能够经过过程巨噬细胞,促进炎症风暴。

新型冠状病毒对肺部细胞的毁伤,普通不会直接招致病人的逝世亡,招致病人逝世亡的重要缘由长短特异性的免疫细胞过度激活,释放出大年夜量促炎因子,典范如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏逝世因子等,构成所谓的细胞因子风暴,学名为细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)。CRS的病理毁伤重要表示在毛细血管。毛细血管管壁是由单层血管内皮细胞分列而成,内皮细胞之间裂缝小的仅1-2纳米,大年夜的也只是5-8纳米,这是由于内皮细胞与内皮细胞订交界部分,其外面均有浩大的连接蛋白,彼此慎密连接,从而招致如此小的裂缝。然则上述的促炎因子感化于肺组织的毛细血管内皮细胞,使得内皮细胞外面不再表达或许大年夜大年夜降低连接蛋白的数量,如许内皮细胞间的裂缝,一会儿变得异常大年夜,毛细血管内的血液就从增大年夜的裂缝间流出,填充肺泡,这就是炎症风暴。

那么,激起炎症风暴的细胞因子毕竟是由甚么样的免疫细胞所释放?巨噬细胞是罪魁罪魁。巨噬细胞是机体重要的一线进攻细胞,数量浩大。病毒感染巨噬细胞,可以或许敏捷激活巨噬细胞,引诱巨噬细胞释放促炎因子,但当病毒在巨噬细胞内大年夜量滋长时,巨噬细胞的激活就非分特别激烈,可以或许释放超量的促炎因子,激起细胞因子风暴。

非中和性外面抗体的后果取决于时相

既然病毒在巨噬细胞中滋长,存在给机体带来巨大年夜伤害的风险,那么非中和外面抗体是否是完全不好呢?答案也不是,取决于时相。

在病毒感染的早期阶段,巨噬细胞各方面功能无缺,吞噬抗体介导的病毒,更多的是在溶酶体中将其水解,即使有部分病毒逃逸至胞浆,巨噬细胞启动的搅扰素旌旗灯号通路,也能够或许有效克制病毒的复制和扩增。在病毒感染的中前期,巨噬细胞不只感触感染病毒的旌旗灯号,并且感触感染各类细胞因子的旌旗灯号,巨噬细胞的功能出现变更,病毒则应用无隙可乘,一方面逃逸至胞浆,一方面大年夜量扩增,而大年夜量扩增的病毒数量,反过去迫使巨噬细胞被激烈激活,进而释放超量的促炎因子,形成对肺组织的毁伤。

是以,针对病毒外面蛋白,中和抗体总是经过过程阻拦病毒进入肺上皮细胞,而发挥保护感化,然则非中和抗体主如果介导病毒进入巨噬细胞,在早期阶段发挥抗病毒感化,但在中前期能够主如果招致肺部免疫毁伤。

机体清除病毒终究依附T细胞

中和抗体是御病毒于细胞以外,但关于已进入细胞内的病毒是力所不及的,同时,中和抗体也只能是大年夜部分阻拦病毒入侵细胞,仍会有小部分或许一部分病毒进入细胞内。关于躲藏在细胞内的病毒,其终究的杀灭依附于人体内的T细胞。病毒在肺上皮细胞内,会将病毒蛋白的信息表达在被感染的细胞外面,而T细胞则可以或许辨认被感染细胞外面的病毒蛋白信息,从而对被感染的细胞动员进击,并将其杀灭,其结局是被感染的细胞逝世亡,躲藏在其内的病毒也遭受被降解的命运。是以,即就是中和抗体,其也不是全能的,但它却能很好地清除妨碍,让T细胞发挥最后的临门一脚。

总之,关于新冠肺炎,太多欲望依附于抗体,但抗体并不是普通懂得的那样简单,即机体只需有了抗体便可以或许将病毒清除。关于抗体的复杂性,乃至对疾病减轻的一面,我们须要有足够的熟悉。同时,这关于疫苗研发也有重要的指导意义,由于接种疫苗目标是让机体产生抗体,实际上是要产生针对病毒颗粒外面蛋白的中和抗体。将疫苗接种机体,产生抗体很轻易,然则要产生这类保护性中和抗体却很不轻易,这给疫苗研发带来巨大年夜挑衅,我们应持谨慎的立场,展开深刻过细的任务。

(道谢:中国迷信技巧协会)

[义务编辑:赛音毕力格]

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